美国马萨诸塞州，Moderna公司总部。视觉中国 图
mRNA癌症疫苗不仅是mRNA药物，更是一种免疫治疗。
·如今我们看到mRNA癌症疫苗在早期临床试验里有积极效果，关注点往往在mRNA技术。mRNA癌症疫苗能发展起来，一大背景是基于二代测序的生物信息学、肿瘤精准医学的发展。癌症疫苗也不是单打独斗，而是和其它免疫治疗联合，最突出的是和PD-1或PD-L1单抗联合。
mRNA癌症疫苗不仅是mRNA药物，更是一种免疫治疗。
差不多三年前，mRNA疫苗在制药业领域还是从未被验证可行的旁门左道。当时，mRNA技术乃至mRNA疫苗的主打方向都不是传染病治疗，而是癌症治疗。只是癌症疫苗本身多年未有突破，两个未得到证实的概念凑在一起，实在让人不敢说有多大信心。
随着mRNA新冠疫苗大获成功，mRNA技术不再是虚无缥缈的空中楼阁，被证实是非常高效的药物递送平台。凭借mRNA技术的支持，癌症疫苗也成了万众瞩目的焦点。很多人都在思考：mRNA疫苗的下一站，是不是通过癌症疫苗攻克癌症？
本周是全国肿瘤防治宣传周（4月15日-21日），在近日举行的2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，美国药企Moderna（莫德纳）与默沙东（MSD）又公布了合作的癌症疫苗中期临床试验的积极结果，宣布将进行三期临床试验。
癌症疫苗是什么？它离进入实用还有多远？我们就来聊聊这些话题。
此疫苗非彼疫苗
当民众再度听到现在要做mRNA肿瘤疫苗时，很多人都在想：如果做成了，是不是打了这种疫苗就不会得癌症了？是不是癌症要被我们消灭了？
这其实是常见的传染病疫苗给我们带来的误会。在传染病——也是当下疫苗最主要的应用场景，疫苗的作用是诱导我们产生针对某个病原体的免疫反应，凭借这种免疫反应以及随之而来的免疫记忆，当人体遇到病原体时就能及时应对，免于疾病。可见，疫苗在这里是疾病预防性质的。
世界上也确实有能预防癌症的疫苗，例如HPV疫苗、乙肝疫苗，它们都能通过阻断能引起特定癌症的病原体感染，来预防某些癌症的发生。但这不是如今备受关注的癌症疫苗想做的事情。
癌症的形成机理是细胞因基因变异成为不受控制、不断分裂的癌细胞，即癌变。虽然有少数病原体如HPV、乙肝病毒等可以导致特定的细胞被感染后发生癌变，可绝大多数癌症背后没有明确的病原体。癌细胞的源头是人体的健康细胞，属于“自己人”，自然无法通过接种某个疫苗来阻断癌变的发生。
但是，如果我们把注意力放在疫苗的作用机理上——刺激免疫反应，那么这种作用机理理论上是可以用于杀死癌细胞的。不管癌细胞的源头是多么健康的细胞，癌变之后与健康细胞就不再相同。而免疫系统最大的特点就是能区分“同”与“不同”。属于自己人的细胞——“同类”，免疫系统会熟视无睹；而“非同类”，则会被免疫系统攻击。
实际上癌细胞要存活下来，真正形成癌症，很重要的一步就是做到免疫逃逸，摆脱免疫系统的盘查。理论上人体内每天可能都有不少细胞因各种原因发生DNA损伤、变异，在往“癌变”的路上迈进。可绝大部分都会被免疫系统察觉，消灭在“苗头”阶段，让癌症的发生率远远低于细胞出现变异的概率。
不过百密终有一疏，即便有完善的免疫系统，也会出现摆脱免疫监控，成功做大的癌症。可是，免疫系统也不是一成不变的顽固派，免疫反应是可以去诱导、改变的。既然癌细胞与健康细胞不同，基于免疫学原理，理论上我们就能刺激人体免疫系统，让免疫细胞学会识别这些癌细胞，从而让免疫细胞去杀死癌细胞。
疫苗恰恰是一种刺激免疫系统的工具。于是，理论上我们可以利用疫苗来“教育”“诱导”免疫系统，某位患者的癌细胞有什么特征，让免疫细胞去攻击具有这些特征的癌细胞。这种疫苗就可用于治疗癌症，也就是不同于一般预防性疫苗的治疗性疫苗。这也是当下癌症疫苗的主要形式。
癌症疫苗：并不新鲜的免疫治疗尝试
刺激人体免疫系统，让自身的免疫细胞动手清除癌细胞，从这一原理不难看出，mRNA癌症疫苗不仅是mRNA药物，更是一种免疫治疗。
是的，癌症疫苗就是肿瘤免疫治疗的一种形式。以PD-1抗体以及CAR-T细胞为代表的肿瘤免疫治疗是近10年来癌症领域最大的突破。可是癌症疫苗其实比这两大明星药物起步都要早。美国食品药品监督管理局（FDA）最早批准的一个肿瘤免疫药物——Sipuleucel-T（通用名：普罗文奇，商品名：Provenge），就是一种变相的癌症疫苗。
2010年就获批用于治疗晚期前列腺癌的Sipuleucel-T，是将患者本人的白细胞分离出来，主要富集一种名为树突细胞的白细胞。树突细胞是最主要的抗原呈递细胞。Sipuleucel-T是让患者的树突细胞在实验室中培养，并加入95%的前列腺癌都存在的一种抗原：前列腺酸性磷酸酶。在体外培养过程中，树突细胞被激活，也获取了前列腺酸性磷酸这一针对前列腺的抗原。将这些细胞输回到人体，就能让它们把抗原呈递给人体的T细胞等其它免疫细胞，从而激活T细胞去杀死表达相关抗原的癌细胞。
从治疗手段上看，Sipuleucel-T是类似于CAR-T的细胞治疗——成品是细胞。可从原理上看，把癌症抗原递送给免疫细胞，激活免疫系统来杀死表达相关癌症抗原的肿瘤细胞，完全就是癌症疫苗的思路。实际上，癌症疫苗起效的过程就是把肿瘤抗原交给树突细胞，再由树突细胞呈递抗原，激活起效用的杀伤细胞如T细胞。
可是，Sipuleucel-T生产繁琐，有效性一般，未能在商业上获得成功。而且单靠一个抗原就想收拾异质性极高，又容易生产耐药突变的肿瘤，谈何容易。
癌症疫苗就如同整个肿瘤免疫领域，很长一段时间理论很美好，现实很骨感。这一切直到PD-1与CAR-T大获成功后才得以改变。虽然这两类药物的成功让癌症疫苗相比之下黯淡无光，但它们的成功证明了激活免疫系统是可以获得极好的抗癌效果的。这相当于证明了癌症疫苗的基本思路是正确的。需要攻克的或许只是如何把具体实现方式做改进。
mRNA技术、生物学信息学与免疫治疗的联合
如今我们看到新闻说mRNA癌症疫苗在早期临床试验里有积极效果，关注点往往在mRNA技术。可今天的mRNA肿瘤疫苗背后绝不仅仅是mRNA技术。
mRNA癌症疫苗能发展起来，一大背景是基于二代测序的生物信息学、肿瘤精准医学的发展。肿瘤异质性极高，要找到一个遍布某类肿瘤大部分患者的癌症抗原并不容易，而且也如Sipuleucel-T所展示的，就算有这样的抗原，有效性可能也不那么高。于是，研究人员开始思考是否可以根据每个患者的肿瘤，订制出一套个性化的癌症抗原。
肿瘤的异质性意味着我们不太容易找到放之四海而皆准的普适性癌症抗原。可癌细胞毕竟和健康细胞不一样，因此找到个性化的癌症抗原反倒在理论上更可行。不过这意味着要根据对每位患者的肿瘤进行基因组测序，再通过生物信息学手段，寻找潜在的可用抗原。好在二代测序近年来飞速发展，针对每一位患者，寻找癌症抗原，设计针对性的癌症疫苗，变得具有实际可操作性。
但这种个性化的癌症疫苗设计也对疫苗生产有了新的要求：必须灵活快捷。肿瘤患者面临着疾病进展的威胁，定制癌症疫苗不能是动辄几个月几年的等待。每一位患者定制出来的疫苗不同，疫苗在生产时必须非常灵活，最好能随时改动。
上述要求与mRNA技术成了天作之合。mRNA递送抗原时，只需要改动序列，就能递送不同的抗原；生产，特别是针对少数患者的小规模生产又极为快速。也正是这些原因，Moderna、BioNTech（德国生物技术公司）等mRNA技术的前驱都在创立不久，将癌症疫苗纳入了重点开发的对象。
此外，癌症疫苗也不是单打独斗，而是和其它免疫治疗联合，最突出的是和PD-1或PD-L1单抗联合。这里固然有PD-1抗体类药物是当下主流肿瘤免疫治疗的现实，但肿瘤微环境的复杂性也让研究人员认识到需要利用多种机制激活免疫系统。用癌症疫苗刺激免疫系统是一方面，另一方面，也要通过PD-1单抗等，冲破肿瘤微环境本身对免疫细胞的抑制作用。
因此，如今的癌症疫苗，不仅仅是mRNA技术带来的希望，而是mRNA平台、肿瘤精准治疗、免疫治疗等多项高科技联合的产物。
美国马萨诸塞州，Moderna公司总部。视觉中国 图
有希望，但也有不确定性
Moderna、BioNTech等公司一直在研发癌症疫苗，此前也公布过一些早期临床试验里相对积极的结果。不过真正让大家觉得mRNA癌症疫苗可能快了的，要算在2022年12月公布的KEYNOTE-942二期临床试验。
这是Moderna的个性化癌症疫苗mRNA-4157/V940，与默沙东的抗帕博利珠PD-1单抗在晚期皮肤癌患者中的联合治疗，与帕博利珠单药比较。而在刚刚举行的AACR年会上，两家公司也提供了该试验的更多信息。
mRNA-4157/V940就是之前介绍的一种按每位患者的肿瘤测序结果定制的癌症疫苗，根据测序结果，Moderna会设计一个最多含有34个抗原的疫苗，希望通过接种这种针对患者肿瘤的疫苗，来激发人体免疫系统，杀死癌细胞。
在这个总共157人的临床试验里，107名患者同时使用了mRNA-4157/V940与帕博利珠，50人仅使用了帕博利珠。跟踪18个月后，联合用药组肿瘤无复发生存率是78.6%，帕博利珠单药组为62.2%，联合用药相比单药降低了肿瘤复发或患者死亡风险达44%。
这是癌症疫苗第一次在随机临床试验里展现出有效性。也正因此，这一结果引起了广泛关注，让很多人看到了癌症疫苗终于快要成功的希望。
除了Moderna之外，BioNTech也在大力推进癌症疫苗，例如，它在与基因泰克（Genentech，美国生物技术公司）合作研发一种个性化疫苗BNT122，之前刚公布了胰腺癌中的一期临床试验，在约一半的受试者中观察到了针对肿瘤细胞的T细胞反应增加，可以说产生了不错的免疫反应。如今BNT122也在进行结肠癌、皮肤癌的临床试验。除了个性化癌症疫苗，BioNTech也在与再生元（Regeneron Pharmaceuticals，美国制药公司）合作，根据经常出现在一些癌症中的抗原，研发一种固定的多抗原癌症疫苗。
随着这些研究的发展，或许在今后几年就有可能会有癌症疫苗撞破三期临床试验的终点线，在临床试验以外的现实世界与患者见面。
不过我们也要注意，即便最近一些早期试验结果积极，mRNA癌症疫苗能否成功还存在不确定性。
Moderna与默沙东的皮肤癌试验是第一个也是目前唯一一个在随机临床试验里展示有效性的。可这个研究的受试者人数很少，跟踪时间也较短，需要有更大规模的三期临床试验才能确认真实有效性。而且皮肤癌属于肿瘤基因组突变率最高的癌症，高突变率意味着更容易找到癌症疫苗设计所需的抗原，一些肿瘤如膀胱癌，基因组突变率低，能否适用这种癌症疫苗就有很大的不确定性。此外，mRNA-4157/V940之前在结肠癌的试验结果一般。为何在皮肤癌、结肠癌出现这种差异，如今仍是谜。
如同CAR-T，个性化癌症疫苗也有着成本高昂，患者需要等待药品生产等技术上的挑战。
但是就如同当下的mRNA癌症疫苗是多年来多个领域不断发展的结晶，相信随着科技的进一步发展，癌症疫苗终将迎来自己的突破，为癌症患者带来希望。
（作者周叶斌，系美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传性博士，长期从事免疫学研究，目前在药企从事新药研发。）
参考资料：
1.https://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treated/immunotherapy-and-vaccines/what-are-cancer-vaccines
2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1001294
3.https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/mrna-based-personalized-cancer-vaccine-mrna-4157
4.https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-announce-mrna-4157-v940-an-investigational-personalized-mrna-cancer-vaccine-in-combination-with-keytruda-pembrolizumab-met-primary-efficacy-endpoint-in-phase-2b-keynote-94/
5.https://www.aacr.org/about-the-aacr/newsroom/news-releases/adding-a-personalized-mrna-cancer-vaccine-to-immunotherapy-may-prolong-recurrence-free-survival-in-patients-with-high-risk-melanoma/
6.https://www.fiercebiotech.com/biotech/bristol-myers-cmo-still-skeptical-about-cancer-vaccine-biontech-moderna-march-ahead-i-o
7.https://endpts.com/biontech-touts-differences-with-moderna-in-race-for-cancer-vaccines/
