礼来宣布其阿尔茨海默症新药Donanemab三期临床实验成功。本文作者供图
CDR-SB打分系统。本文作者供图
·“从现实角度看，礼来的Donanemab和渤健/卫材的Lecanemab都谈不上真正打开了阿尔兹海默症的大市场。谁能尽快完成FDA全面上市申请（BLA）并获得批准，谁就可能成为第一个真正打开阿尔兹海默症广阔商业市场的药物。”
今年我们可能会看到一些市场巨大的疾病领域迎来多个药物的巅峰对决，例如在肥胖症上，诺和诺德的网红减肥针索马鲁肽很快将迎来礼来的替西帕肽的挑战；而阿尔兹海默症可能也将有两个机理类似的新药获得FDA批准，进入这一蓝海市场。同一个疾病里，同时或接近同时出现两个重磅药物并不常见，借此机会，打算写写这些重磅药物对决的文章。今天借礼来阿尔兹海默症新药三期成功的东风，说说渤健/卫材的Lecanemab和礼来的Donanemab即将开始的竞争。
因各种原因（比如科学，比如健康，或者更多的，可能是股票投资）关注新药研发领域的人，今天（当地时间5月3日）应该都被阿尔兹海默症的一个新药刷屏了：礼来的阿尔兹海默症新药——清除β淀粉样蛋白的抗体药Donanemab的三期临床试验成功了：
礼来宣布其阿尔茨海默症新药Donanemab三期临床实验成功。本文作者供图
这是自渤健/卫材的Lecanemab后，又一个在三期临床试验展示有效性的阿尔兹海默症药物。Donanemab和Lecanemab从作用机理上都是清除阿尔兹海默症的经典病理标记——β淀粉样蛋白，也都是大分子抗体药。
阿尔兹海默症是最常见的神经退行性疾病，也是对社会健康负担最重的疾病。这一领域的新药无疑将被广泛关注，而伴随着各自的产品成功突破三期临床试验，渤健/卫材与礼来，这两队三家在阿尔兹海默症领域押上重注的药企，很可能在近期迎来该领域从未发生过的巅峰对决。
如文章开头所言，很多人关注这两个阿尔兹海默症领域的新药，是出于炒股投资，像网上很容易找到各种分析。只不过以投资来谋求价值回报受很多影响因素，我不认为我有资格（同时也没有兴趣）做此类分析。因此，本文不是任何投资分析，只是分析这两个潜在的重磅新药间即将发生的巅峰对决里，一些在新药研发推广上值得关注、值得思考的地方。
谁更有效？
礼来的Donanemab这次引发广泛关注，一大原因是有效性数据亮眼，像不少新闻标题直接是延缓认知衰退35%。一些分析文章也从此类数字推算Donanemab的有效性高于Lecanemab。
两个药针对的都是阿尔兹海默症早期（症状上都还只有轻度认知障碍）且通过大脑影像证实存在β淀粉样蛋白沉积的患者。作用也都是通过清除β样淀粉蛋白来延缓认知功能恶化。
类似的患者人群，类似的作用机制，再加上类似的治疗目标。这意味着两个药物的比拼很大程度上会取决于有效性、安全性上有没有差异。而Donanemab报道的延缓认知衰退35%，数字上比Lecanemab的27%好看，这也使得一些互联网分析师们推断Donanemab有效性更高。只可惜，这种分析未必能说明Donanemab有效性更高，倒反映了某些互联网分析师们水平确实不高。
不同临床试验的结果很难直接比较，特别是当招募的受试者不同或者有效性评价指标不同的时候。而Donanemab和Lecanemab的三期临床试验刚好把这两项都占了。
从受试者上来说，礼来的Donanemab在招募受试者时检测了患者脑部的Tau蛋白沉积。Tau的积累也被认为和阿尔兹海默症的病程有关。礼来主要想做的是Tau积累只有中度的患者中，Donanemab有效性如何，最后试验里三分之二的受试者属于此类。35%认知障碍延缓的有效性，是在这部分中度Tau积累的受试者里取得的，如果加上剩下三分之一Tau积累更多的患者，有效性数字下降到了22%。
Lecanemab试验没有测Tau，不确定两个药物检测的受试者有多大差异，让两个试验很难比较。另外，Donanemab的35%以及22%有效性，采用的是礼来自己搞的认知障碍评估方法iADRS。该评估标准不那么常用，Lecanemab的试验根本没算iADRS，所以一些出得快的文章拿Donanemab的iADRS结果去比非常荒唐。
Lecanemab的主要试验终点是更常用的CDR-SB。而看这个指标，在Tau中度累积的受试者里，Donanemab延缓认知恶化是36%，加上Tau高度累积的所有受试者，延缓是29%。考虑到Lecanemab三期临床试验不确定Tau累积程度，很难说它取得的27%，和Donanemab比，到底是高是低，还是类似。
比更有效，还是比更安全？
有效性上目前很难判断孰优孰劣，可在安全性上，Donanemab很可能会引发新争议。β淀粉样蛋白抗体依赖大脑中的小胶质细胞等免疫细胞来吞噬清除β淀粉样蛋白。这一作用机理带来了备受关注的不良反应——ARIA，淀粉样蛋白相关影像异常。ARIA顾名思义，就是在大脑影像上有异常，背后的原因是免疫细胞吞噬清除β淀粉样蛋白时引发的炎症反应，导致了水肿（ARIA-E）、出血（ARIA-H）等不良反应。
ARIA是目前所有β淀粉样蛋白抗体药都无法避免的副作用，而且看机理就会明白，这个副作用不是光拍出来的脑成像片子不好看的问题，脑部水肿、出血等都是可以引发严重后果的。
如何应对ARIA甚至到底能不能有效应对ARIA，是β淀粉样蛋白抗体药上市路途中，在安全性方面的最大争议点。
在礼来公布的数据中，ARIA-E在用药组的发生率是24%，有症状的ARIA-E是6.1%。而在Lecanemab的三期临床试验中，ARIA-E发生率是12.6%，有症状是2.8%。
ARIA-H方面，礼来公布的数据是发生率31.4%，而Lecanemab之前三期临床试验里是17.3%。这些安全性问题上，目前公布的数据可能会让Donanemab处于劣势。
当然，和有效性一样，两个招募标准不同的试验试验比较安全性也有困难。Lecanemab试验中安慰剂组的ARIA-H发生率是9%，而礼来Donanemab试验安慰剂组ARIA-H发生率更高，达到了13.6%。
不过Donanemab面对的不仅仅是ARIA发生率从数字上看比Lecanemab高的问题。Donanemab的用药组有两名受试者因ARIA死亡，还有一人尽管尚未确定是ARIA致死，但是在严重的ARIA病症后死亡。
Donanemab总共招募的受试者不到1800，由于是1：1随机分配至用药组与对照组，使用Donanemab的受试者不到900人。按公布的信息看，每治疗300人可能要对应一例ARIA导致的死亡，这必然会引来非议。
而且很现实的一点，Lecanemab不仅三期临床试验里的ARIA发生率数字好看得多，那个试验里没有受试者因ARIA死亡。
应对ARIA是每个β样淀粉蛋白抗体药都须面对的挑战，但Donanemab如今无疑有更大的急迫性去处理这一问题。而礼来最近开始展开Donanemab不同用药疗程的试验以探索降低ARIA发生率与严重性，也可以佐证ARIA问题的严峻性。
Donanemab在ARIA上遇到比Lecanemab更大的问题有点令人意外。Lecanemab是每两周注射一次，整个三期临床试验一直用药；而Donanemab每四周注射一次，影像确认清除β淀粉样蛋白到一定程度就停药。这些差异照道理来说应该让Donanemab的不良反应表现更轻微。
随着β淀粉样蛋白抗体药在阿尔兹海默症中的有效性被两个不同的分子验证，ARIA等不良反应研究将成为热点。
谁能先上市？
理论上来说，Lecanemab已经上市——渤健/卫材今年1月通过加速审批的方式获得了FDA批准。加速审批依赖的是分子标记，即清除β淀粉样蛋白的能力。礼来之前的试验设计使得Donanemab申请加速审批上市失败——除在受试者中展示清除β淀粉样蛋白这一分子标记物外，还需要一定时间的安全性跟踪。Donanemab由于申请加速审批的安全性跟踪时间不足被拒了。
也就是说，Donanemab还未上市，而Lecanemab名义上已经上市了。可这种上市也只是名义而已。因为之前另一个β淀粉样蛋白抗体Aducanumab获得FDA加速上市审批时的一地鸡毛，美国主要覆盖老人的保险Medicare给所有β淀粉样蛋白抗体药来了个特殊对待：以分子标记物为标准获得加速审批的，除非在验证有效性的临床试验里使用，一律不报销。
阿尔兹海默症的主要患者群体是老人，Medicare的这一政策意味着获批FDA加速上市的β淀粉样蛋白抗体药在美国得不到支付方认可，没有商业市场，等于没上市。
因此，从现实角度看，Donanemab和Lecanemab都谈不上真正打开了阿尔兹海默症的大市场。谁能尽快完成FDA全面上市申请（BLA）并获得批准，谁就可能成为第一个真正打开阿尔兹海默症广阔商业市场的药物。这方面Lecanemab具有绝对优势，它已经递交了全面上市申请，潜在的FDA决定日期是2023年7月6号，Donanemab预计到今年第二季度才能递交FDA申请，即便走优先审批通道，年底能获批都将是奇迹。
而且这里还可能有进一步对Lecanemab有利的变数。Medicare之前设立的标准是针对Aducanumab这个在三期临床试验里有效性未能完全证实的药物。Lecanemab获得加速上市后出现了一个尴尬的局面：虽然和Aducanumab一样是加速上市，可这个药的三期临床试验确实成功了。
因此，如今要求Medicare解封Lecanemab的呼声不小。例如，美国多个地方检察官正在商议联合起诉，要求Medicare开始为Lecanemab买单。如果在此类压力下，Medicare以及其它商业保险转向，那么Lecanemab很可能更早获得先发优势。
之前由于Medicare的限制，渤健/卫材都未下力做Lecanemab的商业推广。以如今两个药的状况看，短期内Lecanemab的先手优势不可小觑，而Donanemab日后的追赶能力，很大程度上会取决于ARIA方面能否有改善。
是否值得的疑问
阿尔兹海默症是对社会影响巨大的疾病，一旦有新药能在这一广阔市场里被认可、被接受，那么该药无疑将成为重磅药物。对于Donanemab和Lecanemab来说，成功的三期临床试验已经让它们无限接近撬开阿尔兹海默症蓝海市场的大门。可是这类药物是否值得的争议恐怕不会因此而消失，甚至可能在很长一段时间伴随着β淀粉样蛋白抗体药。
别看Donanemab延缓认知能力恶化35%的数字表面上很好看，可是无论是Donanemab还是Lecanemab，它们做到的只是在一定程度上延缓患者恶化的速度——患者仍然在恶化。这些药物没有阻断阿尔兹海默症这一退行性疾病的“退行”。
ARIA等副作用带来的安全性问题、抗体药物高昂的价格、每隔几周就要经历的药物注射等等，都会让这些药的作用到底值不值，变得不那么容易判断。
阿尔兹海默症领域的一个看法是CDR-SB评分差别在0.5分以上算是具有临床意义的差别。Lecanemab三期临床试验里，经过18个月的用药，Lecanemab组CDR-SB评分降低了1.21分，安慰剂组降低了1.66分，差距达到了27%，不算差，可绝对差距只有0.45分，不到0.5分。
在这方面，Donanemab倒可能有优势，在公布的数据里，18个月安慰剂组CDR-SB下降2.4分，按29%的延缓程度计算，绝对差距接近0.7分，过了0.5。只不过，从Lecanemab的少降低0.45到Donanemab的少降低0.7，不是靠药物延缓认知功能恶化程度上的能力上有绝对差距，而是两个试验安慰剂组的恶化程度就有不同。
另外，CDR-SB可是0-18分的打分系统，4分以下属于非常轻微的认知功能障碍：
CDR-SB打分系统。本文作者供图
Lecanemab试验人群基线CDR-SB只有3.2分左右，Donanemab按招募标准看大概率也是类似。
从两个药都是延缓恶化CDR-SB分数20-30%的水平看，大概对应的是用药两年，在本身认知障碍等症状极轻微的阿尔兹海默症早期患者身上，延缓恶化半年的水平。
无论是Lecanemab还是Donanemab，能否真正打开阿尔兹海默症的蓝海市场，恐怕将取决于能否说服医生、患者、支付方等思考角度各异的利益相关者（stakeholder），综合有效性、安全性、经济性、便捷性等各个方面，这些药物到底是否值得，或者在哪些患者中值得。
而这还远不能算是板上钉钉的事，也将是笼罩在处于阿尔兹海默新药巅峰的Lecanemab和Donanemab头顶的不确定性。
（作者周叶斌，系美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传性博士，长期从事免疫学研究，目前在药企从事新药研发。本文首发于“一个生物狗的科普小园”微信公众号，澎湃科技获作者授权刊发。）
参考资料：
1.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-donanemab-significantly-slowed-cognitive-and-functional
2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948
